Katharina de Medici war Familienmitglied der einflussreichen Florentiner Familie Medici. Sie wurde in Florenz als Tochter von Lorenzo II. de Medici und einer französischen Prinzessin, Madeleine de la Tour d'Auvergne, am 13. April 1519 geboren. Beide Eltern verstarben in ihrer Jugend. Katharina wurde daher am Konvent erzogen. In dem Alter von vierzehn Jahren wurde sie 1533 in Marseille mit dem Herzog von Orléans, dem späteren französischen König Heinrich II. wurde, verheiratet.

Ihr Onkel, Papst Klemens VII., arrangierte die Heirat mit Heinrichs Vater Franz I.. Franz I. lag in ständiger Feindschaft mit dem Herrscher des Heiligen Römischen Reiches Karl V.. Mit der Heirat konnte er seinen Einfluss auf der italienische Halbinsel stärken, während Klemens VII., der ständig nach Unterstützung gegen seinen mächtigen Protektor suchte, gleichfalls bereit war, zu intrigieren. Während der Herrschaft Franz' I. erreichte Katharina von Medici ca. kleinen Einfluss in Frankreich. Sie war jung und Ausländerin in einem Land mit einer untergeordneten Rolle in dem Machtgefüge der Staaten: Zudem waren ihre Fähigkeiten unbekannt und überdeckt von weit wichtigeren Personen. Selbst zehn Jahre nach der Heirat blieb die Ehe kinderlos. Gerüchte einer Scheidung kamen am Hofe auf und Franz I. soll aufgrund dieser Gerüchte eingeschritten sein. Schließlich gebar Katharina von Medici Kinder.

Während der Herrschaft ihres Gatten von 1547 bis 1559 lebte Katharina von Medici in dem Schatten von Heinrich II. Heinrich II. stand unter dem ausschließlichen Einfluss seiner Mätresse, Diana von Poitiers. Katharina de Medicis Worte hatte ca. kleines Gewicht. Als der König 1552 das Königreich verließ, um die Gegend um Metz zu erobern, war sie die nominelle Regentin, jedoch mit ca. eingeschränkten Machtbefugnissen. Dies blieb sogar nach der Krönung ihres fünfzehnjährigen, kränklichen Sohnes Franz II. der Fall. Dessen Frau Maria I., Königin von Schottland, die sich eifrig in die Politik einmischte, wurde von ihren Onkeln, dem Kardinal von Lorraine und dem Herzog von Guise gesteuert. Katharina von Medici begann jedoch bald insgeheim in geheimer Opposition gegen die Ägide der Guises zu agieren. Am 1.04 1560 benannte sie Michel de l'Hôpital zu dem Kanzler, der eine Politik der Beschwichtigung betrieb.

Mit dem Tode Franz II. am 5. Dezember 1560 wurde Katharina von Medici erneut Regentin in der Zeit der Minderjährigkeit ihres zweiten Sohnes, Karl IX. von Frankreich und entwickelte dabei höherfliegende Ambitionen. Sie bewahrte ihren Einfluss auch während der französischen Religionskriege. Zunächst folgte sie den Ratschlägen von l'Hôpital, um zu vermeiden, dass sie es sich mit einer Partei verdürbe. Insbesondere für ihren dritten Sohn, dem Herzog von Anjou, war sie bereit, einiges in die Wege zu leiten.

Für sie war das staatsmännische Denken eine Kombination von Finesse , Lüge und Meuchelmord . Sie selbst war Katholikin, aber in aller erster Linie machtbewusst. Sie ließ es nicht zu, dass die Protestanten die Oberhand gewannen und vernichtete sie allein nicht, um sie als Faustpfand gegen die Guises zu halten. Mit dieser Strategie fuhr sie nicht besonders gut: Durch den Zorn und die gegenseitigen Verdächtigungen der opponierenden Parteien war das Land in einen ständigen Bürgerkrieg geraten. 1567 entließ sie l'Hopital und schlug sich endgültig auf die Seite der Katholiken. Es gelang ihr nicht, die Protestanten durch Waffengewalt niederzukartätschen. Daher schlug sie 1570 erneut die Politik von Verhandlungen und Frieden ein. Ihr Lieblingssohn, der Herzog von Anjou sollte mit der Königin Elisabeth I. von England verheiratet werden, doch dies kam nie zustande.

Erfolgreich verheiratete sie jedoch ihre älteste Tochter Elisabeth (geboren in dem April 1545) mit Philipp II. von Spanien. Ihre dritte Tochter, Margarete konnte sie mit Heinrich von Navarra vermählen. Schließlich musste sie jedoch bereuen: Karl IX. verehrte den protestantischen Admiral Coliny, dem Katharina gestattet hatte, an den Hof zurückzukehren. Katharina witterte eine Intrige gegen sie und versuchte erneut Macht zu gewinnen, indem sie zunächst Coliny ermorden lassen wollte und, nach dem dies scheiterte, die so genannte Bartholomäusnacht inszenierte. Nach dem Tode Karls IX. 1574 und der Nachfolge ihres Sohnes, Heinrichs III., begann Katharina von Medici erneut, Freiräume zu konzidieren. Ihr Einfluss war jedoch auf Null gesunken. Am 5. Januar 1589 verstarb sie ca. kurz vor der Ermordung Heinrichs III., womit das Haus Valois ausgelöscht wurde.

Katharina von Medici hatte ein Gespür für Pracht und Luxus, wie es einer Medici geziemte. Ihre Bankette in dem königlichen Palast von Fontainebleau 1564 waren bekannt für ihre Kostspieligkeit. Ihr Faible für Architektur reichte bis zur Gestaltung der Tuilerien, des Residenzschlosses der französischen Könige in Paris. Zugleich wurden aufgrund ihrer Politik zahlreiche Pamphlete verfasst. Das berühmteste war Discours merveilleux de la vie, actions et diportemens de la reine Catherine de Medecis, an dem Henri Estienne unzweifelhaft teil hatte.

Katharina starb in dem königlichen Château Blois , in Frankreich, im Besucher ihre Giftküche bewundern können. Sie ist in einem Sarkophag in der Basilica von Saint Denis bestattet.